As histórias que ele ouve de pacientes e suas famílias trazem para casa o impacto que essas interações gene-droga podem ter. Pode até ter consequências fatais, como um homem descreveu a ele.

_ Ele me contou sobre sua esposa, que teve câncer de mama e foi submetida a uma cirurgia. O prognóstico era muito bom. O tumor foi removido pelo cirurgião, mas, para prevenir micro-metástases, sua esposa teve que receber seis cursos de (quimioterápico) fluorouracil. Durante a segunda infusão do medicamento, o paciente desmaiou, foi para a unidade de terapia intensiva e morreu “, disse ele.

Uma amostra de sangue coletada pelos planos de saude jundiai posteriormente mostrou que ela tinha uma variante do gene DPYD que era conhecida por estar ligada aos efeitos colaterais do fluorouracil.

‘É uma história muito triste. (Ela) teve um prognóstico muito bom; o tumor havia sumido. Se a paciente tivesse sido testada antes, era muito provável que ela não tivesse esta reação grave ao medicamento “, disse o Prof. Guchelaar.

Em 2005, ele se juntou a outros especialistas na tabela de preços de planos de saúde em jundiaí para criar uma lista das variantes do gene conhecidas por alterar a maneira como respondemos a certos medicamentos. Desde então, eles fizeram recomendações para mais de 100 interações gene-droga identificadas.

Não são doenças genéticas raras. Variantes genéticas são diferenças normais no código de DNA entre pessoas diferentes – são o que fazem algumas pessoas terem olhos azuis e outras castanhos, por exemplo. Mas o impacto da variação genética ainda não é amplamente levado em consideração na medicina.

“(A lista de 100 interações gene-droga) é muito mais do que a maioria dos médicos pensa”, disse o Prof. Guchelaar. “A maioria dos prescritores pensa que, por ser genético, é um evento muito raro. Eles ainda acham que é acadêmico. Eles acham que é algo para o futuro. ‘

Na verdade, 95% das pessoas têm uma variante do gene que sabemos que afeta sua resposta a pelo menos um medicamento. Isso geralmente se deve a mudanças na maneira como ele é decomposto pelo corpo. Se for metabolizado lentamente, mesmo uma dose padrão do medicamento pode atingir níveis elevados no corpo e causar efeitos colaterais graves.

“A maioria dos planos de saude em jundiai preços pensa que, por ser genético, é um evento muito raro. Eles ainda pensam que é acadêmico; eles acham que é algo para o futuro. ‘

– Professor Henk-Jan Guchelaar, Universidade de Leiden, Holanda

Reflexão tardia

Na época, tais variantes “farmacogenéticas” foram usadas para entender por que certos pacientes responderam mal ao tratamento. Foi considerado uma reflexão tardia, usado apenas quando algo já estava errado.

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O Prof. Guchelaar e seus colegas queriam intervir mais cedo no caminho do tratamento e reduzir os efeitos colaterais graves que aconteciam em primeiro lugar. Eles integraram suas descobertas aos sistemas eletrônicos usados ​​para prescrição de medicamentos na Holanda. Quando o farmacêutico puxava o prontuário do paciente, o sistema emitia um alerta com uma recomendação para alterar a dosagem.

‘Isso foi implementado em todo o país, no entanto, havia um problema. Não há tantos pacientes que foram genotipados (testados para as variantes do gene). O sistema estava em vigor, mas na verdade não gerou alertas porque a informação genética não estava disponível “, disse o Prof. Guchelaar.

Por pesquisas anteriores, eles sabiam que pacientes com uma variante do gene DPYD tinham 75% de chance de uma reação adversa grave quando tratados com fluorouracil, assim como a mulher cujo marido contatou o Prof. Guchelaar. A evidência mostrou que reduzir pela metade a dose do medicamento para essas pessoas poderia reduzir esse risco para 25%.

Em 2013, a equipe começou a testar esse gene no Leiden University Medical Center como parte da prática de rotina sempre que fluorouracil ou capecitabina, um medicamento semelhante, são prescritos. Nos 18 meses seguintes, eles ajustaram a dose para 300 pacientes identificados com a variante DPYD e nenhum sofreu efeitos colaterais graves. Isso foi então expandido para 20 hospitais na Holanda.

Onipresente

Para construir este sucesso, o Prof. Guchelaar lançou o projeto Ubiquitous Pharmacogenomics para trabalhar na otimização do tratamento eficaz de uma ampla gama de medicamentos para todos os cidadãos europeus.

A visão deles é que as pessoas seriam testadas para um painel de variantes genéticas, que seriam então vinculadas aos registros de saúde.

O projeto inclui um ensaio clínico para testar os benefícios da triagem farmacogenética em uma ampla gama de tratamentos. O ensaio, denominado PREPARE, recrutou quase 7.000 pessoas em sete países europeus.

Cada participante fez um teste genético para 50 variantes farmacogenéticas quando foi prescrito um dos medicamentos em estudo. Alguns dos tratamentos da lista são comumente prescritos, incluindo estatinas e medicamentos para baixar a pressão arterial.

As recomendações de dosagem para cada medicamento são baseadas em estudos das diferentes taxas de metabolismo, ou farmacocinética, em pessoas com cada variante. Isso permite que os médicos ajustem a dose para garantir que a quantidade certa do medicamento esteja presente no sistema do paciente.

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Por exemplo, as variantes da CYP2D6, uma enzima hepática que está envolvida no metabolismo de um quarto de todos os medicamentos comercializados, podem ser classificadas em quatro categorias. Alguns pacientes precisarão de uma dose substancialmente reduzida, enquanto os metabolizadores rápidos precisarão de uma dose mais alta do que o normal.

Apesar de alguns pacientes receberem doses mais baixas, eles não devem se preocupar com o tratamento insuficiente, afirma o Dr. Jesse Swen, também da Universidade de Leiden, que está liderando o estudo:

‘Sabemos por dados farmacocinéticos que se você diminuir a dose (em alguém com a variante de metabolizador fraco do CYP2D6) em 50%, você ainda terá os mesmos níveis de medicamento (no corpo) em comparação com um metabolizador normal que recebe 100% de a dose. Portanto, não estou nem um pouco preocupado com a possibilidade de estarmos subtratando os pacientes.

Em alguns casos, os prescritores serão recomendados a mudar para um medicamento diferente que é metabolizado de forma diferente.

“Algumas das recomendações também incluem uma chamada para seguir um paciente mais de perto ou para fazer testes adicionais porque às vezes é muito difícil prever a dose exata, mas você definitivamente precisa estar mais ciente de falha da terapia”, disse o Dr. Swen.

O estudo acompanhou todos os pacientes envolvidos por pelo menos três meses para procurar reações adversas. Os dados agora estão sendo analisados ​​e os pesquisadores esperam anunciar suas descobertas na primavera do próximo ano.

Se os resultados forem positivos, o Prof. Guchelaar espera abrir o caminho para testar preventivamente essas 50 variantes na população, antes que sejam prescritos qualquer um dos medicamentos da lista.

“Se o estudo PREPARE mostra que há uma redução na incidência de reações adversas graves a medicamentos, não consigo pensar em nenhuma razão para você não começar o teste”, disse ele.

‘Existem laboratórios comerciais que oferecem testes de venda livre, então os pacientes também percebem que isso é benéfico para eles. Portanto, não há nada que eu possa pensar que seja uma barreira para a implementação. Se isso mostrar que é custo-efetivo, então seria estranho não permitir que isso fizesse parte da prática clínica.